A manifestação inicial do HIV, presente em 50 a 70% dos casos, é semelhante a uma gripe ou mononucleose infecciosa e ocorre 2 a 4 semanas após a infecção. Pode haver febre, mal-estar, linfadenopatia (gânglios linfáticos inchados), eritemas (vermelhidão cutânea), e/ou meningite viral. Estes sintomas são geralmente ignorados, ou tratados enquanto gripe, e acabam por desaparecer, mesmo sem tratamento, após algumas semanas. Nesta fase há altas concentrações de vírus, e o portador é altamente infeccioso.

A segunda fase é caracterizada por baixas quantidades dos vírus, que se encontram apenas nos reservatórios dos gânglios linfáticos, infectando gradualmente mais e mais linfócitos T CD4+; e nos macrófagos. Nesta fase, que dura em média 10 anos, o portador é soropositivo, mas não desenvolveu ainda SIDA/AIDS. Ou seja, ainda não há sintomas, mas o portador pode transmitir o vírus. Os níveis de T CD4+ diminuem lentamente e ao mesmo tempo diminui a resposta imunitária contra o vírus HIV, aumentando lentamente o seu número, devido à perda da coordenação dos T CD4+ sobre os eficazes T CD8+ e linfócitos B (linfócitos produtores de anticorpo).

A terceira fase, a da SIDA, inicia-se quando o número de linfócitos T CD4+ desce abaixo do nível crítico (200/mcl), o que não é suficiente para haver resposta imunitária eficaz contra invasores. Começam a surgir cansaço, tosse, perda de peso, diarreia, inflamação dos gânglios linfáticos e suores noturnos, devidos às doenças oportunistas, como a pneumonia por Pneumocystis jiroveci, os linfomas, infecção dos olhos por citomegalovírus, demência e o sarcoma de Kaposi. Sem tratamento, ao fim de alguns meses ou anos a morte é inevitável. O uso adequado da Terapia Antirretroviral garante que o paciente sobreviva por um período mais longo, apesar de conviver com efeitos colaterais dos medicamentos.

Excepções a este esquema são raras. Os muito raros "long term non-progressors" são aqueles indivíduos que permanecem com contagens de T CD4+ superiores a 600/mcl durante longos períodos. Estes indivíduos talvez tenham uma reação imunitária mais forte e menos suscetível à erosão contínua produzida pelo vírus, mas detalhes ainda são desconhecidos.