Logo após a tradução, a proteína é apenas uma longa cadeia de aminoácidos incapaz de exercer sua função biológica. Para se tornar ativa ela precisa assumir a devidaconformação, adquirir uma estrutura tridimensional específica, a chamada forma nativa. Este processo - a passagem de uma cadeia amorfa para uma proteína ativa - é chamado de enovelamento. O processo reverso é a desnaturação. Proteínas desnaturadas podem perder sua solubilidade e precipitar. Algumas proteínas desnaturadas podem eventualmente se re-enovelar, a maioria não.

A informação sobre como será a estrutura terciária de uma proteína estão contidas em sua própria estrutura primária; pois esta é sempre a forma mais estável, de menor energia, que a cadeia pode assumir. A forma mais estável varia de acordo com o meio. Em um solvente polar, por exemplo, uma forma estável terá OS aminoácidos de cadeia lateral polar expostos ao meio e OS de cadeia lateral apolar escondidos no núcleo da proteína; num solvente apolar vale o contrário. O enovelamento é guiado pelas forças de Van der Waals, contribuições da energia livre de Gibbs, formação de ligações de hidrogênio e pontes dissulfeto. Apesar das proteínas espontaneamente assumirem sua forma nativa, muitas vezes esse processo é demasiadamente demorado. Por isso existem as chaperonas, proteínas que catalisam o enovelamento de outras proteínas.