it means taht you are determined to do anything...
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The cast of Un mystique determinado - 2003 includes: Eva Ariza as Mystique 3 Fernando Caballero Alonso as Entrenador Andrea Guardiola as Madre Mari Luz Olier as Madre Emma Mingui as Mystique 2 Pablo Rivero as Videoartista Amparo Valencia as Ex-novia
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A criminalidade se refere a comportamentos e ações que vão contra a lei estabelecida por um determinado sistema jurídico. Engloba uma ampla gama de atividades ilegais, como roubo, homicídio, fraude, entre outros. A criminalidade pode ter motivações diversas e geralmente resulta em penalidades legais para o(s) indivíduo(s) infrator(es).
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La palabra "tarea" se refiere a una actividad o trabajo que se asigna para ser realizado, generalmente en el contexto de la educación o el trabajo. Una tarea puede consistir en un conjunto específico de acciones o completar un objetivo determinado.
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Ang "Dalaginding" ay isang maikling kwento ni Genoveva Edroza Matute na naglalarawan ng pagiging determinado at matapang ng isang babaeng makabagong Pilipina sa kabila ng mga hamon at pagsubok na kinakaharap niya sa buhay. Sa direksyon ng kanyang ina at sa tulong ng pagiging positibo at malikhain, nakamit ni Dalaginding ang kanyang mga pangarap at layunin sa buhay.
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Segundo pude deduzir, os fungos dermatófitos constituem uma ampla variedade de fungos que há muito tempo estão sendo estudados e combatidos com os mais diversos meios. Como se trata de uma ampla variedade de patógenos, não encontrei referências sobre descobridores de um determinado fungo. Entretanto não afirmo que não exista essa informação, apenas não pude encontrá-la em parte alguma. Se desejar, refaça a pergunta, talvez outros contribuidores poderão lhe dar a resposta.
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Velocidade se refere à taxa de variação de posição de um objeto em relação ao tempo, ou seja, a rapidez com que um objeto se desloca em determinado intervalo de tempo. Pode ser medida em diferentes unidades, como metros por segundo ou quilômetros por hora.
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Não tem gênero. "a palavra fácil" , "o trabalho fácil" . O que o torna masculino ou feminino é o nome que o antecede, mas mesmo assim, não requer gênero porque
"fácil" é a mesma coisa, a mesma entidade tanto para "palavra", como para "trabalho"
nos exemplos acima, ou seja, é fácil fazer alguma coisa tanto faz que o determinante seja masculino ou feminino. Se no lugar de "palavra fácil" eu escrever "a fácil palavra"
eu estarei determinando o gênero para "palavra", assim como "o fácil trabalho", é determinado por trabalho como sendo do gênero masculino.
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A soñar con la muerte de un ser querido, sugiere que faltan un determinado aspecto o calidad que encarna el ser querido. Pregúntese a lo que hace especial a esta persona, o qué gusta acerca de él. Es que precisamente la calidad que faltan en su propia relación o circunstancias. Como alternativa, indica que todo lo que representa esa persona no tiene parte en su propia vida.
En el sueño de su propia muerte, indica una fase de transición en su vida. Son cada vez más iluminado o espiritual. Como alternativa, está intentando desesperadamente escapar de las demandas de tu vida diaria.
*ATTE. SU AMIGA VALE*
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En el debate hay dos grupos que defienden posiciones completamente opuestas sobre determinado tema.' Existe un moderador que dirige la discusión y dependiendo el ámbito en el que se desarrollan, otra persona o el moderador determina cual posición fue mejor argumentada y prevalece. En la mesa redonda se exponen los pensamientos individuales sobre un tema y entre todos llegan a una conclusión basándose en las ideas que todos han aportado.
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Em importação e exportação não existe vantagens ou desvantagens. São nescessidades fundamentais do comércio entre paises, regiões, estados, e até continentes. Em todos os tipos de trocas comerciais sempre vai existir lucros e perdas. Vai sair ganhando quem souber gerenciar melhor suas políticas de importação/exportação. E essas políticas são complexas, exigem muita competência dos Ministérios relacionados à economia em cada país. Um país não poderá sómente importar. Se este país precisa de um produto fabricado em outro país, eles farão um acordo. O que existe nos casos de importação/exportação são desequilíbrios nos balanços anuais, que podem ser positivos ou negativos. No caso de balanço negativo de um determinado país, este terá que rever rápidamente o que está causando este balanço negativo.
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Laguhan- Salitang may panlapi sa unahan gitna at dulo.
Halimbawa:
Pagsumikapan
unlapi: Pag
gitlapi: um
hulapi: an
Kabilaan- Salitang may panlapi sa unahan at dulo
Halimbawa:
Magpalitan
unlapi: Mag
hulapi: an
Hope this helps!!
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como se llama el representante de california para la ciudadania
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En la lingüística, y en el contexto particular de la gramática, el gerundio es una conjugación del verbo que demuestra una acción; pero no está definida ni por el tiempo, el modo, el número ni la persona. En castellano deriva del gerundium latino, que inicialmente es el caso ablativo del gerundivum(participio de futuro pasivo). Junto con el participio y el infinitivo, el gerundio es una de las formas no personales del verbo o verboides. Este tipo de forma no personal del verbo expresa anterioridad o simultaneidad y, en ocasiones, una posterioridad inmediata. En el español, el verbo estará en gerundio cuando tiene el sufijo -ando, -iendo o -yendo y muchas veces es precedido por alguna conjugación del verbo estar. El gerundio compuesto de determinado verbo se forma con dicho verbo en participio simple, precedido por el verbo haber en gerundio. Para usarlo se necesita poner antes un verbo copulativo.
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Andrea Guardiola has: Played God in "El juicio final" in 1992. Played Profesora in "Chasco" in 1994. Played Puta in "Interferencias" in 1996. Played Teresa in "Abierto (El eco del tiempo)" in 1997. Performed in "Manos a la obra" in 1997. Performed in "Calle nueva" in 1997. Played Andrea in "El tiempo perdido" in 1997. Played Profesora in "Al salir de clase" in 1997. Played Bea in "Al salir de clase" in 1997. Played Realizadora in "El cielo de las putas" in 1997. Performed in "Al rojo vivo" in 1997. Played Enfermera in "Hechizo lunar" in 1997. Played Amiga trivial in "Un solo de cello" in 1997. Played Enfermera in "Periodistas" in 1998. Performed in "Condenadas a entenderse" in 1999. Performed in "El comisario" in 1999. Played Berta Belenguer in "Hospital Central" in 2000. Played Enfermera in "El arte de morir" in 2000. Played Emma in "Hospital Central" in 2000. Performed in "La mujer de mi vida" in 2001. Played Madre in "Un mystique determinado" in 2003. Played Carmen in "Pacto de brujas" in 2003. Performed in "Sin hogar" in 2003. Played Ama in "Catarsis" in 2004. Performed in "Tirando a dar" in 2006. Played Psicoanalista in "Los simuladores" in 2006. Played Sra. Romero in "Los veraneantes" in 2007. Played Locutora TV in "Un ajuste de cuentas" in 2009.
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O alelo recessivo é uma forma alternativa de um gene que não se manifesta quando um alelo dominante está presente. Em termos genéticos, os organismos têm duas cópias de cada gene, uma herdada de cada progenitor. Essas cópias podem ser diferentes (heterozigotas) ou iguais (homozigotas).
Um alelo recessivo só se expressa fenotipicamente (ou seja, aparece no organismo) se um indivíduo possui dois alelos recessivos para um determinado gene. Por exemplo, se considerarmos a cor dos olhos, se o alelo para olhos castanhos (dominante) for presente junto com um alelo para olhos azuis (recessivo), a cor dos olhos da pessoa será castanha, já que o alelo dominante prevalece.
Resumidamente, o alelo recessivo se manifesta de forma visível apenas na presença de dois alelos recessivos, enquanto um alelo dominante pode mascarar a sua expressão. Essa dinâmica está na base de muitos padrões hereditários e é fundamental para a compreensão da genética.
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· Magina mapagmahal sa kapwa.
· Gantimpala ang nararapat sa matatag at masikap"
· Dapat irespeto ang isa't isa lalo na ang iyong sariling kapatid
· Hindi dapat maging sakim sa kapwa tao
· Maging determinado at matapang
·
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ewan ko..... tanungan ba ko ng mga dula....sabi nila i really don't know
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www.substratum.es
La calidad de nutrientes presentes en los alimentos que comemos depende de multiples factores, como ha sido almacenado el alimento, forma de preparación para su consumo, (fresca, congelada, etc). De todas estas manipulaciones, una de las que más impacto tiene en el resultado final del alimento reside en la cantidad y tipo de los aditivos utilizados para la producción de la comida, como azúcar extra, sal, grasas, vitaminas y minerales, aditivos alimentarios, colorantes, conservantes, etc
¿Que es mejor darle a su hijo, un caramelo o una manzana?En el estudio de Karr-Llienthal, se han comparado los sistemas orgánicos y convencionales durante 30 años, se ha tenido en cuenta que el aporte cuantitativo de Nitrógeno sea igual para ambos. Sin embargo lo que cambia, debido a las propias características de ambos sistemas, es el modo en el que el Nitrógeno está presente en el suelo.En explotaciones convencionales, la mayoría del Nitrógeno disponible durante el periodo productivo procede de fertilizantes sintéticos que son rápida y fácilmente disponibles. En explotaciones orgánicas o ecológicas, el nitrógeno se provee gracias a una matriz compleja que comprende el N ya almacenado de forma natural, el N asimilado gracias a leguminosas que lo fijan del disponible en el aire, y el N provisto de estiércol o formas aprobadas por los métodos ecológicos. La diferencia entre estas formas de N es que en la agricultura ecológica, las formas de nitrógeno se van distribuyen lenta y gradualmente. Su diferencia es comparable a la de una persona que consume un caramelo en lugar de una manzana. Suponiendo que ambas tuviesen igual aporte de azúcares, el azúcar del caramelo es rápido, provoca una subida súbita de azúcar que dura poco, teniendo una sensación de caída en la estamina, como si hubiésemos "agotado" la energía. (Es un gran problema para los diabéticos). En el caso de la manzana, los azúcares son liberados lentamente debido al lento proceso de la síntesis de los nutrientes procedentes de la manzana. No hay pico de azúcar, sólo un periodo más prolongado con un suministro constante de azúcar.
Volviendo al caso vegetal, en la agricultura convencional, al tener Nitrógeno de rápida absorción, las plantas tienen un periodo de rápido crecimiento vegetativo en el que se producen picos de desarrollo vegetativo, con producción de más hojas y por tanto más cloroplastos, encadenando la producción de carotinoides forzando la producción rápida de fruto. En la agricultura ecológica, el proceso es más prolongado, dado el suministro equilibrado de nitrógeno, no se produce ningún pico de crecimiento, permitiendo una mayor variedad de azúcares procedentes de la fotosíntesis y desviando recursos para la producción de vitamina C y poli fenoles.
Esta planta tendrá un limitado contacto con pesticidas, y si es comercializada siguiendo el proceso ecológico, menos conservantes.
Existe además una dimensión medioambiental relacionada con este proceso, el aporte de N es gradual en lo alimentos orgánicos, adecuándose a las necesidades de la planta, por lo que su asimilación es la correcta, evitando la contaminación de acuíferos o de la atmósfera.
Un manzano o una planta de pepino comienzan con un código genético que, influido en determinados parámetros por las condiciones de cultivo, determina el número de células de cada manzana o pepino cosechado. Las diferentes gradaciones en tamaños en la cosecha está determinado por:
Dado que cada fruto comienza su vida con un número determinado de células, si la fruta es grande mayores células tendrá, así como mas espacio intersticial lleno de aire que en una fruta mas pequeña. Esos espacios intersticiales contienen pocos nutrientes, la mayoría de los nutrientes están presentes en el interior de las células, donde el crecimiento y la actividad metabólica ocurren.
Las plantas que reciben excesivos aportes de agua y nutrientes, especialmente nitrógeno, sufren un shock fisiológico, que conduce a lo que científicos han descrito como "fotosíntesis por esteroides", Este exceso de nutrientes incrementa la producción de cloroplastos dentro de las células, lo que produce la producción fotosintética de azúcares, los precursores de los carotenos, así como grasas y proteínas dependiendo del producto.
Esta es la razón porque beta carotenos y vitamina A están presentes en mayores cantidades en alimentos convencionales, ya que los carotinoides son uno de los pocos medios bio sintéticos que tienen las plantas de sintetizar energía y nutrientes cuando tienen un exceso de aportes, también tienen una alta presencia de nitratos que pueden ser perjudiciales tanto para la planta, el medioambiente y la salud humana. Mientras la planta mantenga este nivel de aportes continuará su crecimiento vegetativo. Además plantas que se encuentran en esta situación, aparentemente privilegiada, normalmente enfocan su fotosíntesis a producir carbohidratos más simples, almidón y carotinoides, obviando la producción de nutrientes tan importantes para la salud humana y de la planta como el ácido ascórbico. No es necesario mencionar la importancia de la vitamina C, para la planta significa que sus tallos y elementos conductivos serán más frágiles y menos eficaces a la hora de comenzar la biosíntesis del ácido ascórbico, de manera que su ciclo reproductivo.
En casos de agricultura intensiva, donde el aporte de Nitrógeno es excesivo, las plantas crecen rápida y vigorosamente, demandando poda agresiva; las plantas producen un exceso de cloroplastos y altos niveles de carotinoides, pero retrasa el proceso reproductivo y la producción de vitamina C. Estas plantas presentan además una acumulación de nitratos. Frecuentemente en las muestras analizadas se presentan cuadros de altos niveles de beta carotenos y nitratos y bajos de vitamina C.
En el caso de agricultura ecológica, los niveles de vitamina C son mucho más altos que los de vegetales o frutas producidos con un excesivo aporte de Nitrógeno. Estas plantas están mejor dotadas para luchar contra enfermedades y cambios climáticos por su aporte de vitamina C y antioxidantes, por lo que no absorberán los venenos procedentes de los tratamientos fitosanitarios.
www.substratum.es/bioalimentacion.html
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A polícia utiliza diversas ferramentas em um banco de dados para apoiar investigações, melhorar a segurança e a eficiência das operações, e facilitar a tomada de decisões. Aqui estão algumas das principais ferramentas e funcionalidades que a polícia costuma usar em sistemas de banco de dados:
Um RMS é usado para armazenar e organizar grandes quantidades de dados relacionados a crimes, incidentes, boletins de ocorrência, mandados e outras informações policiais. Esses sistemas permitem:
Registro de ocorrências: Os oficiais podem registrar detalhes de incidentes criminais ou de chamadas de emergência.
Pesquisa de registros: Facilita a busca por informações de casos antigos, suspeitos, veículos, e pessoas envolvidas em investigações.
Impressões Digitais (AFIS - Automated Fingerprint Identification System): Ferramenta que armazena e compara impressões digitais coletadas de suspeitos, locais de crime ou cidadãos.
Reconhecimento Facial: Utilizado para comparar imagens de suspeitos com um banco de dados de fotografias, como carteiras de identidade, câmeras de segurança ou arquivos criminais.
Rastreamento de Evidências: A polícia usa sistemas de gerenciamento de evidências para controlar o armazenamento, transporte e análise de itens coletados em cenas de crime.
Documentação e Cadeia de Custódia: Mantém registros detalhados da cadeia de custódia de todas as evidências, o que é crucial para garantir a integridade do processo legal.
Ferramentas usadas para identificar padrões de atividades criminais, incluindo:
Análise de dados: Detecta padrões de crimes em áreas específicas, como aumento de roubos em um determinado bairro.
Mapeamento geoespacial (GIS): Permite mapear a ocorrência de crimes, ajudando na alocação de recursos e no planejamento de operações policiais.
Análise preditiva: Com base em padrões históricos, pode prever áreas de maior risco para crimes e auxiliar no policiamento preventivo.
Os sistemas ALPR permitem que a polícia monitore, identifique e rastreie veículos em tempo real. Ele armazena dados de placas de carros que passam por câmeras específicas e pode identificar veículos roubados, envolvidos em crimes ou com infrações pendentes.
Armazenamento e comparação de perfis de DNA: Permite que a polícia compare amostras de DNA coletadas em cenas de crime com perfis já registrados para identificar suspeitos ou ligar crimes a criminosos conhecidos.
CAD (Computer-Aided Dispatch): Ferramenta usada para despachar unidades policiais e responder a emergências. Ele registra chamadas, designa unidades para responder a incidentes e monitora a localização e o status das unidades de campo.
C4i (Command, Control, Communications, Computers, and Intelligence): Sistema avançado que integra comunicação, rastreamento e gerenciamento de operações em tempo real, muitas vezes utilizado em grandes operações.
Ferramentas de análise de redes são usadas para mapear relações entre indivíduos, grupos e eventos. Podem ser úteis em investigações sobre gangues, organizações criminosas ou redes de tráfico.
Análise de conexões: Identifica e visualiza relações entre suspeitos, locais e eventos criminais.
Análise de redes sociais: Ajuda a rastrear atividades suspeitas e comunicações em redes sociais.
Sistemas como o IBIS (Integrated Ballistics Identification System) armazenam informações sobre armas de fogo e munições. Eles são usados para comparar evidências de balística (como projéteis e cartuchos) com crimes anteriores.
Em sistemas mais avançados, ferramentas de IA são usadas para analisar grandes volumes de dados rapidamente e fornecer insights, como perfis de comportamento criminoso ou padrões ocultos em grandes quantidades de registros.
A polícia também usa bancos de dados nacionais e internacionais para compartilhamento de informações, como:
Essas ferramentas combinadas ajudam a polícia a melhorar a eficiência das investigações, garantir a segurança pública e apoiar decisões estratégicas no combate ao crime.
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Os resíduos sólidos de origem urbana, popularmente denominados de lixo, normalmente em muitos países, inclusive no Brasil, são descartados pela maioria da população como materiais inúteis ou inservíveis, apesar de muitos materiais serem potencialmente recicláveis.
Aspectos relacionados a renda, clima, cultura, hábitos de consumo, atividade econômica do município, índice de urbanização, localização geográfica, vias de acesso etc, são fatores determinantes na quantidade e qualidade dos produtos consumidos e de resíduos gerados e descartados pelas comunidades. Assim, os materiais descartados como lixo, à exemplo de papel, papelão, plástico, vidro, metais ferrosos e não ferrosos, matéria orgânica ,restos de comida, verduras, frutas, apara de grama, poda de árvores, etc, dentre outros materiais, variam quantitativamente e qualitativamente ao longo do ano.
De acordo com a composição bioquímica dos resíduos descartados no lixo, há um gradiente de tempo para que ocorra sua degradação no meio ambiente. Muitos livros que tratam desse tema apresentam dados gerais sobre o tempo de degradação, porém, quase sempre a abordagem é feita de forma superficial, sem entretanto, discuti-lo dentro do contexto que o tema requer, a exemplo do Quadro 01 a seguir:
Quadro 01: Tempo de Decomposição de Alguns Materiais
MATERIAL TEMPO
Jornais 2 a 6 semanas
Embalagens de Papel 1 a 4 meses
Casca de Frutas 3 meses
Guardanapos de papel 3 meses
Pontas de cigarro 2 anos
Fósforo 2 anos
Chicletes 5 anos
Nylon 30 a 40 anos
Sacos e copos plásticos 200 a 450 anos
Latas de alumínio 100 a 500 anos
Tampas de garrafas 100 a 500 anos
Pilhas 100 a 500 anos
Garrafas e frascos de vidro ou plástico indeterminado
Com o avanço tecnológico, as indústrias se diversificaram e produzem os bens de consumo em escala cada vez maior para atender a demanda de mercado, que atrelado à estrutura do comércio e dos recursos de marketing de vendas, cada vez mais sofisticado para seduzir o consumidor, numa relação direta de causa e efeito, todo esse complexo sistema tem custado um preço considerável para o meio ambiente, face ao significativo aumento na geração de lixo.
Na prática, deve-se levar em consideração que há uma estreita inter-relação entre fatores físicos, químicos e biológicos que interferem no processo de degradação dos resíduos, mas, da forma como os dados vêm sendo apresentados em muitas tabelas, muitas vezes não permite essa compreensão.
Para melhor entendimento sobre esse tema devemos questionar sob que condições o lixo foi ou está submetido, pois a degradação dos materiais ocorre em função de uma complexa combinação de fatores, tais como, temperatura, pH do meio, teor de umidade, luminosidade, pressão atmosférica, etc.
Antes de qualquer avaliação cronológica, tempo que um determinado material leva para degradar-se,, deve-se considerar sob que condições o,s, resíduo,s, que compõe o lixo encontra-se: a céu aberto ou enterrado; está numa região como a floresta Amazônica ,úmida e quente, ou no deserto de Saara ,seca e quente durante o dia e fria à noite,; está na terra ou dentro do meio aquático; se dentro do meio aquático, está no água doce ,rio, ou na água salgada ,mar,; está sob águas rasas ou profundas; encontra-se depositado numa região de água mais quente como no litoral nordestino ou em água mais gelada como na Antártida; o lixo está numa região a nível do mar ou está numa região de altitudes elevadas como nos Alpes Suíços; etc.
Diante de tantas variáveis, supondo que tomássemos como exemplo o papel, será que o tempo de degradação vai ser o mesmo nos diferentes pontos da terra? Considerando que as condições do meio são tão distintas nos diferentes pontos do planeta, certamente não será difícil concluirmos que não é simples estabelecermos tempo de degradação do material no meio ambiente, pois a interação de fatores interfere na atividade dos microorganismos decompositores.
Há determinados produtos que para preservar suas propriedades quanto ao cheiro, cor, sabor, etc, requer envase em embalagens especiais, tipo Tetra Pak, constituído por camadas, tais como plástico, papelão, alumínio. Se por um lado este tipo de embalagem permite que tenhamos alimento preservado por um período mais longo, propiciando inclusive o consumo em período fora da safra, por outro lado considerando a baixa degradabilidade desse tipo de embalagem, é muito elevado o custo ambiental quando é descartado no meio.
Apesar da tabela informar que jornais degradam com 2 a 6 semanas, foram encontrados jornais intactos ,permitindo inclusive identificar a data que fora impresso, em um aterro sanitário existente nos Estados Unidos, depois de aproximadamente quarenta anos de desativado. Portanto, as condições a que esse material foi submetido, luminosidade, temperatura, umidade, pressão, etc, permitiu que o tempo de degradação não necessariamente ocorresse conforme o tempo descrito na tabela. Cabe então a pergunta: afinal para que servem essas tabelas se na prática os dados referentes ao tempo de degradação são tão discrepantes?
Finalmente é fundamental uma reflexão sobre o que estamos descartando como materiais inúteis e/ou indesejáveis, antes mesmo de discutirmos quanto tempo levará esses materiais para degradar-se no meio ambiente. É de fundamental importância pensarmos efetivamente que contribuição podemos dar para que tenhamos um modelo sustentável, ecologicamente equilibrado, contemplando os Rs mágicos: Redução, Reutilização e Reciclagem, permitindo economia de matéria prima e energia. Assim, sugerimos Repensar nosso modelo de consumo e descarte, mudar atitudes e nos levar por caminhos seguros, para essa e para as futuras gerações.
Fonte : Rede Ambiente.
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Pablo Alfonso has: Performed in "El gran robo del tren" in 2005. Played himself in "XFC 9: Evolution" in 2009. Played himself in "XFC 12: Mayhem" in 2010. Played himself in "Strikeforce: Miami" in 2010. Played himself in "World Series of Fighting 6: Burkman vs. Carl" in 2013.
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MAVI FARMACÉUTICA, S.A. DE C.V. Oficinas corporativas:
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SIBUTRAMINA
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN Cada CÁPSULA contiene: Clorhidrato de sibutramina
monohidratada 10 mg y 15 mg Excipiente, c.b.p. 1 cápsula 1 cápsula.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS Anorexigénico. Tratamiento del sobrepeso y obesidad, así como mantenimiento de la pérdida de peso cuando estén médicamente indicados, junto con una dieta baja en calorías, como es el caso de pacientes obesos con índice de masa corporal inicial igual o mayor a 30 kg/m² o pacientes con sobrepeso con índice de masa corporal igual o mayor a 27 kg/m² en presencia de otros factores de riesgo (por ejemplo: hipertensión arterial, diabetes, dislipidemias). Obesidad y sobrepeso relacionados con complicaciones médicas como diabetes, hiperlipidemia, hipertensión arterial y artrosis. Sibutramina debe emplearse como parte de un programa integral de control de peso que incluya dieta, ejercicio y cambio en el estilo de vida.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA Sibutramina produce su efecto terapéutico por ser un inhibidor de la recaptura de serotonina y noradrenalina central y periférica. Sibutramina actúa mediante sus metabolitos aminados secundarios (M1) y primarios (M2). Sibutramina disminuye la ingesta calórica al reducir el umbral de la sensación de saciedad posprandial, a través del aumento en la función central de los sistemas de noradrenalina y serotonina sobre los receptores ß1 y 5HT 2A/2C y al elevar el gasto energético al incrementar la tasa metabólica mediante el incremento de la función periférica de noradrenalina en los receptores ß3. Sibutramina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal (Tmáx 1.2 horas) (hasta 77% de una dosis) y sufre metabolismo de primer paso (aclaramiento oral 1,750 l/h y VM de 1.1 horas) para producir dos metabolitos activos mono y didesmetilados. No se ha determinado su biodisponibilidad absoluta. Las concentraciones máximas de los metabolitos se alcanzan después de 3-4 horas de la administración. La vida media de M1 es de 14 horas y de M2 de 18 horas. Se distribuye de manera rápida y extensa a todos los tejidos con una mayor concentración en los órganos de eliminación, hígado y riñón; distribu-ción que no se afecta en el embarazo, con relativamente baja transferencia al feto. La unión a proteínas plasmáticas de sibutramina, M1 y M2, es de 97, 94 y 94%, respectivamente. Sibutramina es metabolizado en hígado por la isoenzima CYP3A4 a los metabolitos desmetilados M1 y M2, que a su vez son inactivados por hidroxilación y conjugación, M5 y M6, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de M1 y M2 llegan al estado estable en 4 días de dosificación y son el doble que después de una sola dosis. Aproximadamente 85% de una dosis oral se elimina por la orina y las heces hasta en 15 días (77% por la orina) y sólo se detectaron los metabolitos M5 y M6; M1 y M2 por vía hepática). La administración de sibutramina con alimentos reduce el pico de concentración de M1 (27%) y M2 (32%) y lo retrasa en aproximadamente 3 horas. Sin embargo, el ABC de M1 y M2 no se altera significativamente. La farmacocinética en obesos es similar a la de sujetos normales. Las concentraciones plasmáticas de sibutramina son similares en jóvenes y en ancianos, pero en éstos se encuentra aumentada la concentración plasmática de M5 y M6. En general, se debe ser cauto al seleccionar la dosis para ancianos, reflejando la mayor frecuencia en la disminución de las funciones hepática, renal y cardiaca. No se ha establecido la eficacia ni la seguridad en pacientes obesos menores de 18 años. Los pacientes que responden satisfactoriamente a sibutramina pierden dos kilogramos o más durante el primer mes de tratamiento y la máxima reducción se observó a los seis meses y se mantuvo hasta por 24 meses de seguimiento.
CONTRAINDICACIONES En pacientes que reciben inhibidores de la monoaminooxidasa o que tengan hipersensibilidad a sibutramina o a cualquiera de sus ingredientes inactivos en la fórmula. En aquellos que toman otro agente supresor del apetito con acción central. Historia de anorexia nerviosa y/o bulimia. No se recomienda su uso en mayores de 65 años ni en menores de 18 años. Pacientes con enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca o antecedentes de accidente vascular cerebral. El uso de sibutramina debe evitarse en pacientes con hipertensión arterial descontrolada y en aquellos con trastornos del ritmo cardiaco.
PRECAUCIONES GENERALES Puede aumentar la presión arterial (1-3 mmHg) y la frecuencia cardiaca (4-5 latidos/minuto) con respecto al placebo; por lo que se requiere el monitoreo frecuente y regular la presión arterial; de ser el caso considérese la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Dado que sibutramina puede producir midriasis, se debe usar con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho. Asimismo no debe usarse en pacientes con antecedentes de crisis convulsivas; la pérdida de peso puede precipitar o exacerbar la formación de cálculos biliares. No se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática o insuficiencia renal. Las mujeres con potencial reproductivo, deben emplear métodos anticonceptivos mientras tomen sibutramina.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIAFactor C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios adecuados ni bien controlados con sibutramina en mujeres embarazadas. No se recomienda su uso durante el embarazo y la lactancia.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS La mayoría de efectos adversos informados con sibutramina, ocurrieron al inicio del tratamiento (durante los primeros dos meses). Disminuyendo con el tiempo, tanto en frecuencia como en severidad. Por lo general, fueron reversibles, no fueron serios y no ameritaron la interrupción del tratamiento. En estudios controlados con placebo, 9% de los tratados con sibutramina y 7% de los que recibieron placebo, abandonaron el estudio debido a los efectos adversos. Los efectos más comunes fueron: Cefalea, dolor de espalda, síndrome gripal, daño por accidente, astenia, dolor abdominal; taquicardia y vasodilatación, hipertensión/aumento de tensión arterial, palpitaciones; anorexia, constipación, aumento paradójico del apetito, náusea, dispepsia; artralgia; boca seca, insomnio, nerviosismo, ansiedad, depresión, rinitis, faringitis, sinusitis y salpullido. Otros efectos poco comunes fueron: Dolor torácico, dolor de nuca, reacciones alérgicas, trastornos rectales; mialgias, tenosinovitis, trastornos articulares; parestesias, somnolencia, estimulación del SNC, labilidad emocional; sudación; alteración del sabor, trastornos auditivos y dolor de oído; y dismenorrea.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO La administración conjunta con ketoconazol (y eritromicina en menor grado) pueden disminuir el metabolismo de sibutramina. Sibutramina no debe administrarse si el paciente está bajo tratamiento con otros medicamentos que actúan en el sistema nervioso central en particular con serotoninérgicos (por ejemplo: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, venlafaxina) solos o combinados con IMAOs (fenelzina selegilina), pues han habido reportes de reacciones graves, algunas veces fatales al combinar dos serotoninérgicos. El síndrome serotoninérgico, se ha reportado con el uso de inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (sumatriptan) y fármacos contra la migraña (dihidroergotamina) y ciertos opioides (dextrometorfano, meperidina, pentazocina, fentanilo) litio y triptófano. El síndrome incluye: excitación, hipomanía, inquietud, confusión, desorientación, ansiedad, agitación, debilidad motora, mioclonía, temblor, hemibalismo, hiperreflexia, ataxia, disartria, incoordinación, hipertermia, escalofrío, midriasis, diaforesis, emesis, taquicardia e inconsciencia; dicho síndrome requiere de atención inmediata. Sibutramina no se debe administrar junto con anorexígenos o anticonvulsivantes. Dado que la sibutramina inhibe la recaptura de norepinefrina, serotonina y dopamina no se debe utilizar de forma concomitante con antidepresivos como los IMAOs. Si se han recibido antidepresivos, el lapso antes de iniciar el tratamiento con sibutramina es de siete días para los antidepresivos clásicos y 21 días para los inhibidores de la recaptura de serotonina. Es recomendable evitar el uso de sibutramina junto con alcohol. Sibutramina no tiene interacciones con anticonceptivos, antihipertensivos, medicamentos para el tratamiento de la diabetes mellitus e hipolipemiantes. Se debe tener precaución al usar concomitantemente otros fármacos que pueden aumentar la presión arterial y la frecuencia cardiaca, como broncodilatadores y descongestionantes nasales. La cimetidina aumenta ligeramente la Cmáx en plasma de M1 y M2 y del ABC.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIOSibutramina puede reducir las concentraciones de glucosa, triglicéridos, colesterol y lipoproteínas de baja densidad, mientras que aumenta los niveles de lipoproteínas de alta densidad.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD No hay evidencia de mutagénesis inducida por sibutramina en sistemas in vitro ni en animales de experimentación. No hay evidencia de carcinogénesis en ratas y ratones hembras. No hay evidencia de teratogénesis en ratas y conejos. No se han detectado alteraciones de la fertilidad en modelos animales.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN Oral. En pacientes con sobrepeso y padecimientos concomitantes, una cápsula de 10 mg al día por un periodo de hasta 24 meses. En pacientes obesos con o sin padecimientos concomitantes, una cápsula de 15 mg al día por un periodo de hasta 24 meses. Se recomienda que los pacientes con sobrepeso y padecimientos concomitantes que no hayan perdido 2 kg o más durante el primer mes de tratamiento, y que no hayan experimentado eventos adversos, aumenten la dosis a una cápsula de 15 mg al día.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL Sólo existen dos casos de sobredosificación reportados. En uno el paciente no presentó alteraciones en la exploración física, en las pruebas de laboratorio, ni en el electrocardiograma; el otro paciente presentó únicamente taquicardia leve. No hay antídoto. El tratamiento de la sobredosificación consiste en medidas generales; mantener las vías aéreas permeables, monitorear los signos vitales, hacer lavado gástrico, administrar carbón activado y apoyar la función cardiopulmonar en caso necesario.
PRESENTACIÓN Caja con 15 cápsulas de 15 mg.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN Literatura exclusiva para médicos. Dosis: La que el médico señale. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo, lactancia, ni en menores de 18 años. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. MAVI FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.Reg. Núm. 110M2007, SSA IV IEAR-07330022740115/RM2007
MAVI FARMACÉUTICA, S.A. DE C.V. Oficinas corporativas:
Puente de Xoco Núm. 35, Col. Xoco, Deleg. Benito Juárez, 03330, México, D.F.
Tel.: 1084-2490
Fax: 1084-2498
www.mavifarmaceutica.com
ventas@mavifarmaceutica.com
Planta:
Calle Siete Núm. 35, Col. Pantitlán, Deleg. Iztacalco, 08100, México, D.F.
.
Planta:
Osa Menor Núm. 197, Col. Prado Churubusco, Deleg. Coyoacán, 04230, México D. F.
.
---- TRAMENTEL ---- Cápsulas
SIBUTRAMINA
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN Cada CÁPSULA contiene: Clorhidrato de sibutramina
monohidratada 10 mg y 15 mg Excipiente, c.b.p. 1 cápsula 1 cápsula.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS Anorexigénico. Tratamiento del sobrepeso y obesidad, así como mantenimiento de la pérdida de peso cuando estén médicamente indicados, junto con una dieta baja en calorías, como es el caso de pacientes obesos con índice de masa corporal inicial igual o mayor a 30 kg/m² o pacientes con sobrepeso con índice de masa corporal igual o mayor a 27 kg/m² en presencia de otros factores de riesgo (por ejemplo: hipertensión arterial, diabetes, dislipidemias). Obesidad y sobrepeso relacionados con complicaciones médicas como diabetes, hiperlipidemia, hipertensión arterial y artrosis. Sibutramina debe emplearse como parte de un programa integral de control de peso que incluya dieta, ejercicio y cambio en el estilo de vida.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA Sibutramina produce su efecto terapéutico por ser un inhibidor de la recaptura de serotonina y noradrenalina central y periférica. Sibutramina actúa mediante sus metabolitos aminados secundarios (M1) y primarios (M2). Sibutramina disminuye la ingesta calórica al reducir el umbral de la sensación de saciedad posprandial, a través del aumento en la función central de los sistemas de noradrenalina y serotonina sobre los receptores ß1 y 5HT 2A/2C y al elevar el gasto energético al incrementar la tasa metabólica mediante el incremento de la función periférica de noradrenalina en los receptores ß3. Sibutramina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal (Tmáx 1.2 horas) (hasta 77% de una dosis) y sufre metabolismo de primer paso (aclaramiento oral 1,750 l/h y VM de 1.1 horas) para producir dos metabolitos activos mono y didesmetilados. No se ha determinado su biodisponibilidad absoluta. Las concentraciones máximas de los metabolitos se alcanzan después de 3-4 horas de la administración. La vida media de M1 es de 14 horas y de M2 de 18 horas. Se distribuye de manera rápida y extensa a todos los tejidos con una mayor concentración en los órganos de eliminación, hígado y riñón; distribu-ción que no se afecta en el embarazo, con relativamente baja transferencia al feto. La unión a proteínas plasmáticas de sibutramina, M1 y M2, es de 97, 94 y 94%, respectivamente. Sibutramina es metabolizado en hígado por la isoenzima CYP3A4 a los metabolitos desmetilados M1 y M2, que a su vez son inactivados por hidroxilación y conjugación, M5 y M6, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de M1 y M2 llegan al estado estable en 4 días de dosificación y son el doble que después de una sola dosis. Aproximadamente 85% de una dosis oral se elimina por la orina y las heces hasta en 15 días (77% por la orina) y sólo se detectaron los metabolitos M5 y M6; M1 y M2 por vía hepática). La administración de sibutramina con alimentos reduce el pico de concentración de M1 (27%) y M2 (32%) y lo retrasa en aproximadamente 3 horas. Sin embargo, el ABC de M1 y M2 no se altera significativamente. La farmacocinética en obesos es similar a la de sujetos normales. Las concentraciones plasmáticas de sibutramina son similares en jóvenes y en ancianos, pero en éstos se encuentra aumentada la concentración plasmática de M5 y M6. En general, se debe ser cauto al seleccionar la dosis para ancianos, reflejando la mayor frecuencia en la disminución de las funciones hepática, renal y cardiaca. No se ha establecido la eficacia ni la seguridad en pacientes obesos menores de 18 años. Los pacientes que responden satisfactoriamente a sibutramina pierden dos kilogramos o más durante el primer mes de tratamiento y la máxima reducción se observó a los seis meses y se mantuvo hasta por 24 meses de seguimiento.
CONTRAINDICACIONES En pacientes que reciben inhibidores de la monoaminooxidasa o que tengan hipersensibilidad a sibutramina o a cualquiera de sus ingredientes inactivos en la fórmula. En aquellos que toman otro agente supresor del apetito con acción central. Historia de anorexia nerviosa y/o bulimia. No se recomienda su uso en mayores de 65 años ni en menores de 18 años. Pacientes con enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca o antecedentes de accidente vascular cerebral. El uso de sibutramina debe evitarse en pacientes con hipertensión arterial descontrolada y en aquellos con trastornos del ritmo cardiaco.
PRECAUCIONES GENERALES Puede aumentar la presión arterial (1-3 mmHg) y la frecuencia cardiaca (4-5 latidos/minuto) con respecto al placebo; por lo que se requiere el monitoreo frecuente y regular la presión arterial; de ser el caso considérese la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Dado que sibutramina puede producir midriasis, se debe usar con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho. Asimismo no debe usarse en pacientes con antecedentes de crisis convulsivas; la pérdida de peso puede precipitar o exacerbar la formación de cálculos biliares. No se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática o insuficiencia renal. Las mujeres con potencial reproductivo, deben emplear métodos anticonceptivos mientras tomen sibutramina.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIAFactor C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios adecuados ni bien controlados con sibutramina en mujeres embarazadas. No se recomienda su uso durante el embarazo y la lactancia.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS La mayoría de efectos adversos informados con sibutramina, ocurrieron al inicio del tratamiento (durante los primeros dos meses). Disminuyendo con el tiempo, tanto en frecuencia como en severidad. Por lo general, fueron reversibles, no fueron serios y no ameritaron la interrupción del tratamiento. En estudios controlados con placebo, 9% de los tratados con sibutramina y 7% de los que recibieron placebo, abandonaron el estudio debido a los efectos adversos. Los efectos más comunes fueron: Cefalea, dolor de espalda, síndrome gripal, daño por accidente, astenia, dolor abdominal; taquicardia y vasodilatación, hipertensión/aumento de tensión arterial, palpitaciones; anorexia, constipación, aumento paradójico del apetito, náusea, dispepsia; artralgia; boca seca, insomnio, nerviosismo, ansiedad, depresión, rinitis, faringitis, sinusitis y salpullido. Otros efectos poco comunes fueron: Dolor torácico, dolor de nuca, reacciones alérgicas, trastornos rectales; mialgias, tenosinovitis, trastornos articulares; parestesias, somnolencia, estimulación del SNC, labilidad emocional; sudación; alteración del sabor, trastornos auditivos y dolor de oído; y dismenorrea.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO La administración conjunta con ketoconazol (y eritromicina en menor grado) pueden disminuir el metabolismo de sibutramina. Sibutramina no debe administrarse si el paciente está bajo tratamiento con otros medicamentos que actúan en el sistema nervioso central en particular con serotoninérgicos (por ejemplo: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, venlafaxina) solos o combinados con IMAOs (fenelzina selegilina), pues han habido reportes de reacciones graves, algunas veces fatales al combinar dos serotoninérgicos. El síndrome serotoninérgico, se ha reportado con el uso de inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (sumatriptan) y fármacos contra la migraña (dihidroergotamina) y ciertos opioides (dextrometorfano, meperidina, pentazocina, fentanilo) litio y triptófano. El síndrome incluye: excitación, hipomanía, inquietud, confusión, desorientación, ansiedad, agitación, debilidad motora, mioclonía, temblor, hemibalismo, hiperreflexia, ataxia, disartria, incoordinación, hipertermia, escalofrío, midriasis, diaforesis, emesis, taquicardia e inconsciencia; dicho síndrome requiere de atención inmediata. Sibutramina no se debe administrar junto con anorexígenos o anticonvulsivantes. Dado que la sibutramina inhibe la recaptura de norepinefrina, serotonina y dopamina no se debe utilizar de forma concomitante con antidepresivos como los IMAOs. Si se han recibido antidepresivos, el lapso antes de iniciar el tratamiento con sibutramina es de siete días para los antidepresivos clásicos y 21 días para los inhibidores de la recaptura de serotonina. Es recomendable evitar el uso de sibutramina junto con alcohol. Sibutramina no tiene interacciones con anticonceptivos, antihipertensivos, medicamentos para el tratamiento de la diabetes mellitus e hipolipemiantes. Se debe tener precaución al usar concomitantemente otros fármacos que pueden aumentar la presión arterial y la frecuencia cardiaca, como broncodilatadores y descongestionantes nasales. La cimetidina aumenta ligeramente la Cmáx en plasma de M1 y M2 y del ABC.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIOSibutramina puede reducir las concentraciones de glucosa, triglicéridos, colesterol y lipoproteínas de baja densidad, mientras que aumenta los niveles de lipoproteínas de alta densidad.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD No hay evidencia de mutagénesis inducida por sibutramina en sistemas in vitro ni en animales de experimentación. No hay evidencia de carcinogénesis en ratas y ratones hembras. No hay evidencia de teratogénesis en ratas y conejos. No se han detectado alteraciones de la fertilidad en modelos animales.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN Oral. En pacientes con sobrepeso y padecimientos concomitantes, una cápsula de 10 mg al día por un periodo de hasta 24 meses. En pacientes obesos con o sin padecimientos concomitantes, una cápsula de 15 mg al día por un periodo de hasta 24 meses. Se recomienda que los pacientes con sobrepeso y padecimientos concomitantes que no hayan perdido 2 kg o más durante el primer mes de tratamiento, y que no hayan experimentado eventos adversos, aumenten la dosis a una cápsula de 15 mg al día.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL Sólo existen dos casos de sobredosificación reportados. En uno el paciente no presentó alteraciones en la exploración física, en las pruebas de laboratorio, ni en el electrocardiograma; el otro paciente presentó únicamente taquicardia leve. No hay antídoto. El tratamiento de la sobredosificación consiste en medidas generales; mantener las vías aéreas permeables, monitorear los signos vitales, hacer lavado gástrico, administrar carbón activado y apoyar la función cardiopulmonar en caso necesario.
PRESENTACIÓN Caja con 15 cápsulas de 15 mg.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN Literatura exclusiva para médicos. Dosis: La que el médico señale. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo, lactancia, ni en menores de 18 años. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. MAVI FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.Reg. Núm. 110M2007, SSA IV IEAR-07330022740115/RM2007
MAVI FARMACÉUTICA, S.A. DE C.V. Oficinas corporativas:
Puente de Xoco Núm. 35, Col. Xoco, Deleg. Benito Juárez, 03330, México, D.F.
Tel.: 1084-2490
Fax: 1084-2498
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Planta:
Calle Siete Núm. 35, Col. Pantitlán, Deleg. Iztacalco, 08100, México, D.F.
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SIBUTRAMINA
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN Cada CÁPSULA contiene: Clorhidrato de sibutramina
monohidratada 10 mg y 15 mg Excipiente, c.b.p. 1 cápsula 1 cápsula.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS Anorexigénico. Tratamiento del sobrepeso y obesidad, así como mantenimiento de la pérdida de peso cuando estén médicamente indicados, junto con una dieta baja en calorías, como es el caso de pacientes obesos con índice de masa corporal inicial igual o mayor a 30 kg/m² o pacientes con sobrepeso con índice de masa corporal igual o mayor a 27 kg/m² en presencia de otros factores de riesgo (por ejemplo: hipertensión arterial, diabetes, dislipidemias). Obesidad y sobrepeso relacionados con complicaciones médicas como diabetes, hiperlipidemia, hipertensión arterial y artrosis. Sibutramina debe emplearse como parte de un programa integral de control de peso que incluya dieta, ejercicio y cambio en el estilo de vida.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA Sibutramina produce su efecto terapéutico por ser un inhibidor de la recaptura de serotonina y noradrenalina central y periférica. Sibutramina actúa mediante sus metabolitos aminados secundarios (M1) y primarios (M2). Sibutramina disminuye la ingesta calórica al reducir el umbral de la sensación de saciedad posprandial, a través del aumento en la función central de los sistemas de noradrenalina y serotonina sobre los receptores ß1 y 5HT 2A/2C y al elevar el gasto energético al incrementar la tasa metabólica mediante el incremento de la función periférica de noradrenalina en los receptores ß3. Sibutramina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal (Tmáx 1.2 horas) (hasta 77% de una dosis) y sufre metabolismo de primer paso (aclaramiento oral 1,750 l/h y VM de 1.1 horas) para producir dos metabolitos activos mono y didesmetilados. No se ha determinado su biodisponibilidad absoluta. Las concentraciones máximas de los metabolitos se alcanzan después de 3-4 horas de la administración. La vida media de M1 es de 14 horas y de M2 de 18 horas. Se distribuye de manera rápida y extensa a todos los tejidos con una mayor concentración en los órganos de eliminación, hígado y riñón; distribu-ción que no se afecta en el embarazo, con relativamente baja transferencia al feto. La unión a proteínas plasmáticas de sibutramina, M1 y M2, es de 97, 94 y 94%, respectivamente. Sibutramina es metabolizado en hígado por la isoenzima CYP3A4 a los metabolitos desmetilados M1 y M2, que a su vez son inactivados por hidroxilación y conjugación, M5 y M6, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de M1 y M2 llegan al estado estable en 4 días de dosificación y son el doble que después de una sola dosis. Aproximadamente 85% de una dosis oral se elimina por la orina y las heces hasta en 15 días (77% por la orina) y sólo se detectaron los metabolitos M5 y M6; M1 y M2 por vía hepática). La administración de sibutramina con alimentos reduce el pico de concentración de M1 (27%) y M2 (32%) y lo retrasa en aproximadamente 3 horas. Sin embargo, el ABC de M1 y M2 no se altera significativamente. La farmacocinética en obesos es similar a la de sujetos normales. Las concentraciones plasmáticas de sibutramina son similares en jóvenes y en ancianos, pero en éstos se encuentra aumentada la concentración plasmática de M5 y M6. En general, se debe ser cauto al seleccionar la dosis para ancianos, reflejando la mayor frecuencia en la disminución de las funciones hepática, renal y cardiaca. No se ha establecido la eficacia ni la seguridad en pacientes obesos menores de 18 años. Los pacientes que responden satisfactoriamente a sibutramina pierden dos kilogramos o más durante el primer mes de tratamiento y la máxima reducción se observó a los seis meses y se mantuvo hasta por 24 meses de seguimiento.
CONTRAINDICACIONES En pacientes que reciben inhibidores de la monoaminooxidasa o que tengan hipersensibilidad a sibutramina o a cualquiera de sus ingredientes inactivos en la fórmula. En aquellos que toman otro agente supresor del apetito con acción central. Historia de anorexia nerviosa y/o bulimia. No se recomienda su uso en mayores de 65 años ni en menores de 18 años. Pacientes con enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca o antecedentes de accidente vascular cerebral. El uso de sibutramina debe evitarse en pacientes con hipertensión arterial descontrolada y en aquellos con trastornos del ritmo cardiaco.
PRECAUCIONES GENERALES Puede aumentar la presión arterial (1-3 mmHg) y la frecuencia cardiaca (4-5 latidos/minuto) con respecto al placebo; por lo que se requiere el monitoreo frecuente y regular la presión arterial; de ser el caso considérese la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Dado que sibutramina puede producir midriasis, se debe usar con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho. Asimismo no debe usarse en pacientes con antecedentes de crisis convulsivas; la pérdida de peso puede precipitar o exacerbar la formación de cálculos biliares. No se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática o insuficiencia renal. Las mujeres con potencial reproductivo, deben emplear métodos anticonceptivos mientras tomen sibutramina.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIAFactor C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios adecuados ni bien controlados con sibutramina en mujeres embarazadas. No se recomienda su uso durante el embarazo y la lactancia.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS La mayoría de efectos adversos informados con sibutramina, ocurrieron al inicio del tratamiento (durante los primeros dos meses). Disminuyendo con el tiempo, tanto en frecuencia como en severidad. Por lo general, fueron reversibles, no fueron serios y no ameritaron la interrupción del tratamiento. En estudios controlados con placebo, 9% de los tratados con sibutramina y 7% de los que recibieron placebo, abandonaron el estudio debido a los efectos adversos. Los efectos más comunes fueron: Cefalea, dolor de espalda, síndrome gripal, daño por accidente, astenia, dolor abdominal; taquicardia y vasodilatación, hipertensión/aumento de tensión arterial, palpitaciones; anorexia, constipación, aumento paradójico del apetito, náusea, dispepsia; artralgia; boca seca, insomnio, nerviosismo, ansiedad, depresión, rinitis, faringitis, sinusitis y salpullido. Otros efectos poco comunes fueron: Dolor torácico, dolor de nuca, reacciones alérgicas, trastornos rectales; mialgias, tenosinovitis, trastornos articulares; parestesias, somnolencia, estimulación del SNC, labilidad emocional; sudación; alteración del sabor, trastornos auditivos y dolor de oído; y dismenorrea.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO La administración conjunta con ketoconazol (y eritromicina en menor grado) pueden disminuir el metabolismo de sibutramina. Sibutramina no debe administrarse si el paciente está bajo tratamiento con otros medicamentos que actúan en el sistema nervioso central en particular con serotoninérgicos (por ejemplo: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, venlafaxina) solos o combinados con IMAOs (fenelzina selegilina), pues han habido reportes de reacciones graves, algunas veces fatales al combinar dos serotoninérgicos. El síndrome serotoninérgico, se ha reportado con el uso de inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (sumatriptan) y fármacos contra la migraña (dihidroergotamina) y ciertos opioides (dextrometorfano, meperidina, pentazocina, fentanilo) litio y triptófano. El síndrome incluye: excitación, hipomanía, inquietud, confusión, desorientación, ansiedad, agitación, debilidad motora, mioclonía, temblor, hemibalismo, hiperreflexia, ataxia, disartria, incoordinación, hipertermia, escalofrío, midriasis, diaforesis, emesis, taquicardia e inconsciencia; dicho síndrome requiere de atención inmediata. Sibutramina no se debe administrar junto con anorexígenos o anticonvulsivantes. Dado que la sibutramina inhibe la recaptura de norepinefrina, serotonina y dopamina no se debe utilizar de forma concomitante con antidepresivos como los IMAOs. Si se han recibido antidepresivos, el lapso antes de iniciar el tratamiento con sibutramina es de siete días para los antidepresivos clásicos y 21 días para los inhibidores de la recaptura de serotonina. Es recomendable evitar el uso de sibutramina junto con alcohol. Sibutramina no tiene interacciones con anticonceptivos, antihipertensivos, medicamentos para el tratamiento de la diabetes mellitus e hipolipemiantes. Se debe tener precaución al usar concomitantemente otros fármacos que pueden aumentar la presión arterial y la frecuencia cardiaca, como broncodilatadores y descongestionantes nasales. La cimetidina aumenta ligeramente la Cmáx en plasma de M1 y M2 y del ABC.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIOSibutramina puede reducir las concentraciones de glucosa, triglicéridos, colesterol y lipoproteínas de baja densidad, mientras que aumenta los niveles de lipoproteínas de alta densidad.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD No hay evidencia de mutagénesis inducida por sibutramina en sistemas in vitro ni en animales de experimentación. No hay evidencia de carcinogénesis en ratas y ratones hembras. No hay evidencia de teratogénesis en ratas y conejos. No se han detectado alteraciones de la fertilidad en modelos animales.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN Oral. En pacientes con sobrepeso y padecimientos concomitantes, una cápsula de 10 mg al día por un periodo de hasta 24 meses. En pacientes obesos con o sin padecimientos concomitantes, una cápsula de 15 mg al día por un periodo de hasta 24 meses. Se recomienda que los pacientes con sobrepeso y padecimientos concomitantes que no hayan perdido 2 kg o más durante el primer mes de tratamiento, y que no hayan experimentado eventos adversos, aumenten la dosis a una cápsula de 15 mg al día.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL Sólo existen dos casos de sobredosificación reportados. En uno el paciente no presentó alteraciones en la exploración física, en las pruebas de laboratorio, ni en el electrocardiograma; el otro paciente presentó únicamente taquicardia leve. No hay antídoto. El tratamiento de la sobredosificación consiste en medidas generales; mantener las vías aéreas permeables, monitorear los signos vitales, hacer lavado gástrico, administrar carbón activado y apoyar la función cardiopulmonar en caso necesario.
PRESENTACIÓN Caja con 15 cápsulas de 15 mg.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.
LEYENDAS DE PROTECCIÓN Literatura exclusiva para médicos. Dosis: La que el médico señale. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo, lactancia, ni en menores de 18 años. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. MAVI FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.Reg. Núm. 110M2007, SSA IV IEAR-07330022740115/RM2007
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